HDAC (histonová deacetyláza)
Histonové deacetylázy jsou enzymy, které v buňce utahují DNA a tlumí aktivitu genů. Představme si, že DNA je vlákno namotané na „cívkách“ histonů – když jsou histony acetylované, vlákno je povolené a geny se snadno přečtou. HDAC ale acetylace mažou, čímž cívky utahují a geny se schovají. Některé živiny a bylinky umí HDAC brzdit, takže geny zůstanou aktivní déle. Třeba látky z brokolice nebo kurkumy tak mohou pomoci zapnout geny, které bojují se stárnutím či zánětem. Naopak nadměrná činnost HDAC (často při stresu a stárnutí) může „vypnout“ i prospěšné geny – to se dává do souvislosti s horší pamětí nebo oslabením kostí u starších lidí. Proto se zkoumá, jestli přírodní HDAC inhibitory dokážou zlepšit paměť nebo chránit kosti. Pro ženy v menopauze z toho plyne poučení: pestrá strava bohatá na antioxidanty, omega-3 a vlákninu může epigeneticky pomoci udržet správnou aktivitu genů, které podporují pevné kosti, dobrou paměť i stabilní náladu.
Histonové deacetylázy (HDAC) jsou tedy enzymy odstraňující acetylové skupiny z histonů – proteinů, kolem nichž je navinuta DNA. Histony s acetylovými skupinami na sobě drží DNA volněji (geny jsou otevřené a aktivní); naopak deacetylace histon utahuje, DNA se více srazí a dotčené geny se umlčí. HDAC tedy působí jako “epigenetičtí gumovači”, kteří tlumí expresi genů tím, že smažou acetylové značky. V lidských buňkách existuje 18 HDAC enzymů rozdělených do několika tříd. Třídy I, II a IV závisejí na iontu zinku v katalytickém centru, zatímco třída III zahrnuje tzv. sirtuiny závislé na NAD⁺ (ty jsou známé v souvislosti s dlouhověkostí). HDAC a jejich protějšky histon acetyltransferázy (HAT) společně udržují rovnováhu acetylací – něco jako termostat, který reguluje, kolik genů je právě aktivních.
Aktivita HDAC je ovlivnitelná řadou vnějších faktorů. Mnohé přírodní sloučeniny fungují jako inhibitory HDAC, což znamená, že brání HDAC enzymům v “gumování” acetylů a tím ponechávají geny aktivní. Příkladem je kyselina máselná (butyrát) vznikající ve střevě z vlákniny – ta dokáže blokovat HDAC v buněčném jádře a podporovat tak geny bojující se zánětem či rakovinným bujením. Z rostlinných látek má podobný efekt třeba sulforafan z brokolice nebo kurkumin. Kurkumin byl označen za přírodní pan-HDAC inhibitor: v experimentech snížil aktivitu několika HDAC typů (1, 3, 4, 5, 6, 8 a 11) a zvýšil acetylaci histonů, což vedlo k reaktivaci protinádorových genů. Další zajímavou skupinou jsou fytoestrogeny z chmele – 6-prenylnaringenin (6-PN) a 8-PN – které se vážou do aktivního místa HDAC enzymů závislých na Zn<sup>2+</sup> (tř. II) a dočasně je vyřadí z provozu. Výsledkem je rychlá hyperacetylace histonů H3 v buňkách a změna exprese genů spojená např. se zastavením růstu nádorových buněk. Naopak nadměrná činnost některých HDAC může být škodlivá – třeba HDAC2 v mozku nadměrně “vypíná” geny pro synaptické proteiny a oslabuje tím paměťové funkce. Není proto překvapivé, že farmaceutické HDAC inhibitory se zkoumají jako léky na rakovinu i neurodegenerativní choroby.
Epigenetický význam HDAC je zřejmý: určují, jak pevně bude DNA zabalena a které geny budou čitelné. V období (peri)menopauzy např. dochází vlivem hormonálních změn a stárnutí k posunům v epigenetické rovnováze – včetně acetylací histonů. Např. v případě menopauzy byla pozorována souvislost mezi zvýšenou aktivitou HDAC a některými zdravotními důsledky poklesu estrogenu. Jedním z nich je ubývání kostní hmoty: ztráta estrogenu vede k nadměrné aktivitě osteoklastů (buněk odbourávajících kost) i díky epigenetickým pochodům. Studie na myších ukázaly, že podání HDAC inhibitoru (např. látky quisinostat) dokázalo po odstranění vaječníků zabránit úbytku kostní hmoty – tlumilo odbourávání kosti a naopak podporovalo novotvorbu. Podobně v mozku může snížení acetylace histonů přispívat k tzv. mozkové mlze a potížím s pamětí u žen v přechodu. Zde se nabízí úvaha, že životospráva bohatá na protizánětlivé látky (jako omega-3) a fytonutrienty (jako kurkumin či resveratrol) by mohla nepřímo podpořit prospěšnou acetylaci – buď inhibicí škodlivých HDAC, nebo aktivací sirtuinů – a tím zlepšit kognici i náladu. Ostatně, například butyrát vznikající při konzumaci vlákniny působí antidepresivně a zlepšoval paměť u zvířecích modelů, což se připisuje jeho efektu inhibice HDAC v mozku. Epigenetické ladění pomocí stravy a přírodních doplňků tak představuje slibný směr, jak u žen zmírnit některé projevy stárnutí v menopauze (osteoporózu, zánět, kognitivní změny) šetrnou cestou.